針劑無菌凈化車間工藝特點

針劑是無菌制劑中的重要劑型,針劑分粉針和水針兩種，可以有安瓿、西林瓶、預先灌好的針筒等無菌包裝形式。粉針生產的成品不能作滅菌處理；水針生產的成品則有能滅菌和不能滅菌之分，還要考慮大、小容量(以500 ml為界)的區別。

粉針劑的生產工序包括:

(1)洗瓶    由于粉針是非滅菌制品，所以洗瓶中的清洗較低須保持D級，用水為注射用水。要注意洗凈的瓶子的存放和傳送，其環境應與生產凈化車間的潔凈度相同，即存放和傳送的暴露環境，要求B級背景下的A級。

(2)膠塞處理    和洗瓶有同樣的要求，除丁基膠塞外，其他膠塞還可先用稀鹽酸煮洗。

(3)玻瓶和塞子滅菌    要注意當用雙扉式電烘箱滅菌時，電烘箱的進氣應有亞高效以上效率的過濾器，滅菌后的冷卻必須有B級下A級的環境，滅菌過程也可以做成滅菌隧道。

(4)分裝、加塞    要注意分裝口是關鍵的部位，分裝工序尤其是分裝口，必須在A級區環境中；分裝室內為保證有足夠的時間滅菌，不應安排三班生產；接觸劑粉的部件每天應拆洗滅菌；氣流分裝機用的壓縮空氣須經除油和高效過濾器處理，要達到車間潔凈度或高于車間潔凈度，并且相對濕度要低于20%；由于壓塞時塞子有彈起的可能，所以無菌制品、菌苗疫苗制品的壓塞應在B級下的A級中進行。由于粉劑吸濕性強，分裝室的相對濕度要低。

(5)凍干    如果是凍干粉，還應在分裝后送人凍干機凍干。

(6)軋壓蓋    由于瓶子在完成軋蓋前還未形成完整密封系統，在封、軋蓋過程中會產生金屬微粒污染產品，所以GMP(2010)對軋蓋區較高要求也是B級背景下的A級的單向流區(也可以是C, D級背景)。現行GMP還要求軋蓋有單獨的區域，否則要證明沒有單獨區域不會有不利影響。

作為粉針生產的特點，一是有塵飛揚問題，二是分裝時吸濕性很強，特別是凍干產品,所以特別要注意相對濕度和工具、容器的干燥。

水針劑的生產工序包括:

(1)稱量    注意剩余的原輔料應封口貯存。

(2)配制及過濾    要區分能滅菌和非滅菌，稀配和濃配，配制時用密閉系統還是非密閉系統，后者對環境的要求均比前者高一個檔次；曾要求使用的注射用水在80°C以上保溫下其貯存時間不宜超過12 h，但新GMP指出“注射用水可采用70°C以上保溫循環。”直接與液體接觸的惰性氣體，使用前需經凈化處理，達到規定的潔凈度要求。能滅菌的過濾環境至少是D級，而高風險產品的過濾環境應為C級背景下的A級；非滅菌又可除菌過濾的過濾環境的要求為C級，不能除菌過濾的為B級。

(3)安瓿切割與圓口

(4)洗瓿和滅菌    要注意玻璃容器在滅菌前要進行一系列的洗滌和循環淋洗，這對去除碎屑是重要的，終洗水要采用注射用水；要注意洗后的干燥滅菌、冷卻和清潔貯存，貯存超過兩天者要重新洗滌、滅菌；干燥后有散熱問題。中凈環球凈化可提供無菌室、凈化車間的咨詢、規劃、設計、施工、安裝改造等配套服務。

(5)灌封    灌封是將無菌過濾后的產品裝入清洗過而不含熱原的無菌容器中并封口的工藝步驟。

灌封是整個無菌工藝中的關鍵工序、關鍵操作，因為它是無菌過濾之后唯一產品暴露在開放空氣環境中的操作。

操作過程中如果有直接與液體接觸的惰性氣體或壓縮空氣，則這些氣體須達到一定的潔凈度。須強調灌封的局部環境應是重點保護的關鍵區域，非滅菌注射灌封要求高一級的潔凈度。

吹灌封(BFS)技術則是灌封工藝的新發展。為了避免玻璃容器處理上的麻煩，采用塑料的吹灌封日趨普遍。吹灌封系統是一套專用機械設備，可連續操作。它使塑料袋的制袋(吹氣制袋即將熱塑性材料吹制成容器)---灌裝--- 封口三者聯為一體。整個過程由一臺全自動機器完成。

GMP要求用于生產非滅菌產品的吹灌封設備本身應裝有A級空氣風淋裝置，在操作人員按A/B級要求著裝的條件下，該設備可安裝在潔凈度至少為C級的環境中。

GMP要求用于生產滅菌的吹灌封設備至少應安裝在D級環境中。

鑒于吹灌封技術的特殊性，在應用該技術時，GMP強調要注意以下各點：

設備的設計和驗證；

設備在線情況和在線滅菌的驗證及結果的重現性；

  設備所處的潔凈區環境；

設備操作人員的培訓和著裝；

設備關鍵區域內的操作，包括灌封開始前設備的無菌裝配。

(6)隔離操作技術   隔離器的“傳輸裝置可設計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設備相連的全密封系統”。GMP規定只有經過適當的驗證，隔離器方可投入使用。

 (7)滅菌    對于能滅菌的針劑一般用雙扉式滅菌柜，滅菌柜應定期進行再驗證；灌封與滅菌的時間間隔愈短愈好，一般不超過4 h。

(8)檢漏    滅菌后須檢漏，挑出封口不嚴的半成品。

(9)燈檢    按《澄明度檢查細則和判斷標準》檢查澄明度 。

(10)包裝(包括印字、貼簽)。

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